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铜绿假单胞菌生物被膜研究的进展
关键词:铜绿假单胞菌生物被膜藻酸盐感应密度系统
中图分类号:Q933文献标识码:A文章编号:1674-098X(2011)08(b)-0004-01
生物被膜(Biofilm,BF)是细菌为适应自然环境,在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式,是由多细菌组成的膜状结构,而并非单一细菌的膜成分。细菌生物被膜的生存方式不仅可以保护其中的细菌抵抗临床抗生素和工业设施中杀菌剂的作用,而且还可以对抗人体的免疫清除作用,对人类的健康造成了很大的危害,从而导致严重的临床问题。铜绿假单胞菌
(Pseudomonasaeruginosa,PA)是医院内感染最常见的细菌之一,其生物被膜形成常给临床治疗带来许多困难。本文就铜绿假单胞菌生物被膜的研究情况进行综述。
1生物被膜的形成
生物被膜的形成过程包括3个方面:①浮游细菌粘附到表面形成单细胞层;②细菌通过群落生长或聚集形成微菌落,进而形成蘑菇状结构;③细菌分泌细胞外多聚物,形成基质,细菌深埋于基质内,成为成熟的生物被膜。细菌生物被膜结构坚实稳定,不易受到破坏,是细菌为了适应环境、维持自身发展所发生的形态变化。
2藻酸盐对生物被膜形成的作用
据报道,铜绿假单胞菌会在活体内产生藻酸盐,而且在铜绿假单胞菌感染住院的病人的体内也检测到藻酸盐抗体的存在。这些多糖藻酸盐结构主要成分是甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。研究表明铜绿假单胞菌可以分成粘液型及非黏液型两种表型,粘液型铜绿假单胞菌可借助其表面分泌的藻酸盐,而粘附于异物表面。SauerK等在流动的介质中建立的铜绿假单胞菌生物被膜模型,发现黏液型菌株的生物被膜为塔状或蘑菇状,非黏液型菌株的生物被膜为薄膜状[1]。细菌形成蘑菇状结构后,大量分泌多聚物——菌细胞外基质包绕在蘑菇状结构之外,形成稳固的生物被膜。
基质主要由蛋白、多糖和核酸组成,其中藻酸盐是胞外基质多糖的主要成分之一。基质多糖在细菌定植形成微菌落时已开始分泌,在蘑菇状结构形成后分泌才大量增加。藻酸盐是粘液铜绿假单胞菌所分泌的重要致病因子之一,在细菌对生物医学材料或机体腔道的粘附、生物被膜的形成以及抵抗机体免疫力等方面都起着重要作用。当铜绿单胞菌接触到物体表面时,即触发藻酸盐的生物合成,促进其粘附,使菌聚集到一定数量,形成菌落,最终导致生物被膜形成。藻酸盐能清除自由基,保护细菌免受吞噬细胞的清除作用,影响生物被膜的抵抗性。
2003年,柴栋等研究发现,抗藻酸盐血清可在一定程度上抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成,其作用可能是抗藻酸盐血清通过对藻酸盐的抗原-抗体反应,中和藻酸盐,在一定程度上抑制其粘附,从而使细菌聚集过程受阻,进一步干扰生物被膜形成[2]。
3密度感应系统对生物被膜形成的作用
铜绿假单胞菌通过基于酰基化同型丝氨酸内酯(acyl—homoserinelactone,AHL)的密度感应(quorum-sensing,QS)系统来调节毒力因子的表达及生物被膜的形成。密度感应就是细菌细胞间信号传递的一种方式,许多宿主相关细菌能够对环境的化学信号产生反应,通过监测其群体的细胞密度,来调控密度相关基因的表达。革兰阴性细菌的QS系统大多利用N一乙酰高丝氨酸内酯(N—acylhoxinelaclone,AHLs)作为信号分子。AHLs能透过细菌生物被膜,一旦环境限制其扩散或细菌大量生长时,AHLs浓度随细菌密度增加而上升,当达到某阈值时,即与一种转录激活子结合,这一调控机制即被激活,AHLs通常在100nM级的浓度激活诱导(或抑制)相关靶基因的转录。由此可见,AHLs调控基因的转录提供了细菌群在适当环境条件下感应细菌生长密度的方式[3]。最近几年的报道指出,铜绿假单胞菌的许多致病因子的表达及生物被膜的形成都是由QS系统控制的。
4临床药物影响生物被膜形成的研究
2000年,柏宏坚等[4]研究发现克拉霉素(CAM)可破坏BF隧道系统,通过减少BF对渗入其内的相应抗生素的排泄,增加BF内相应抗生素的浓度,从而在清除BF细菌中产生协同作用。CAM还会使成熟的BF裂解,形成碎片,并从表面逐渐脱落,部分形成浮游细菌。
2005年,张文元等报道,低剂量十四元环大环内酯类药物能显著抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成,并增强环丙沙星对BF的渗透性,从而显著增强环丙沙星对BF内铜绿假单胞菌的清除作用。同时,有研究表明,十五元环大环内脂类药物阿奇霉素对铜绿假单胞杆菌生物被膜的形成有抑制作用。
2006年,孔晋亮等的实验结果显示,黄芩水煎液和红霉素对左氧氟沙星清除BF内Pa有增效作用,并且黄芩水煎液和红霉素的效能相当。
2007年,范燕等研究发现磷霉素与氨基糖苷类药物联用对抑制细菌生物被膜的形成呈增效作用。
2009年,方向群等研究发现,罗红霉素本身对铜绿假单胞菌并无抑菌活性而可以抑制多糖蛋白复合物的合成,显示罗红霉素能提高亚胺培南对生物被膜的渗透从而增强其对铜绿假单胞菌生物被膜的抑菌活性。
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