分子遗传学试验技术与分析方法的试题
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一． 简答题（6选3）
1、Basic BLAST分为哪几种，各代表什么含义?
1.blastn: 用核酸序列检索核酸序列数据库
2.blastp: 用蛋白质序列检索蛋白质序列数据库
3.blastx: 把核酸序列翻译成蛋白质序列后检索蛋白质序列数据库（查询序列以所有6种读码框翻译后再进行比较）
4.tblastn: 用蛋白质序列检索核酸序列数据库（数据库中的核酸序列以所有6种读码框翻译后与查询序列比较）
5.tblastx: 把核酸序列翻译成蛋白质序列后检索核酸序列数据库（查询序列和数据库序列都以所有6种读码框翻译后再进行比较）
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2、简述染色体遗传标记与常用检测方法
染色体G带分析 G Banding：将染色体标本用碱、胰蛋白酶或其他盐溶液处理后，再用Giemsa染液染色，在普通显微镜下，可见深浅相间的带纹，通过条纹来识别染色体的异常。
染色体R带分析 R Banding：R带所显示之深浅带纹区域正好与G带之带纹相反。在G带染色体的两末端都不显示深染，而在R带中则被染色，因此R带有利测定染色体长度以及末端区域结构的变化。
荧光原位杂交 FISH Fluorescence in situ hybridization:将DNA(或RNA)探针用特殊的核苷酸分子标记，然后将探针直接杂交到染色体或DNA纤维切片上，再用与荧光素分子偶联的单克隆抗体与探针分子特异结合，检测DNA序列在染色体或DNA纤维切片上的定性、定位、相对定量分析。
聚合酶链式反应 PCR Polymerase chain reaction：在DNA聚合酶催化下，以母链DNA为模板，以特定引物为起始点，通过变性、退火、延伸等步骤，体外复制出与母链模板DNA互补的子链DNA过程。是一项DNA体外合成放大技术，能快速的体外扩增任何目的DNA。
实时荧光PCR法 Real-time fluorescent PCR：在PCR反应体系中加入荧光基因，利用荧光信号积累实时检测整个PCR过程。
PCR-反向点杂交 PCR-Reverse dot blot hybridization：先将带用的探针分别点到硝酸纤维素膜或尼龙膜上，再将待测的DNA样本与之杂交，待测样本与具有同源序列的探针结合，再经相应的反应显出杂交信号。
生物芯片法 Bio-chip Detection：将大量探针分子固定于支持物上后与标记的DNA样品分子进行杂交，通过检测每个探针分子的杂交信号强度进而获取样品分子的数量和序列信息。
3、请简述连锁分析和关联分析异同点
1.相同点：（1）连锁分析和关联分析其目的都是找寻与疾病有关的基因位点；
（2）其原理和假说基本相似，均以相邻近的DNA变异共分离为基础；
2.不同点：（1）连锁分析采用家系样本；关联研究采用散发样本，也可用核心家系样本；
（2）连锁分析以重组率为基础，应用LINKAGE核心IBD算法计算；关联分析以连锁不平衡为基础，用卡方检验计算，得到相关性。
（3）连锁分析一般是找到某个染色体区域，结果相对准确，假阳性小，但精细定位困难；关联研究一般是找到某个基因位点，假阳性高，但可以精细定位。
（4）连锁分析适用于致病性高、数量少的遗传变异，对单基因遗传疾病适用性好；关联分析使用于中效甚至弱效的突变，对复杂疾病的研究适用性好。
连锁不平衡并不等同于遗传连锁，它们之间既有联系又有区别：遗传连锁考虑的是两位点间的重组率是否等于0.5，一般来说，同一染色体上的任何两位点间都存在一定的连锁关系。连锁不平衡考虑的是不同位点上基因之间的相关性，只要一个基因座上的特定等位变异与另一基因座上的某等位变异同时出现的几率大于群体中随机组合几率时，就称这两个等位基因处于连锁不平衡状态；当然，当两位点间处于紧密连锁状态时，其等位基因间可能存在较强的连锁不平衡关系。
4、简述连锁不平衡的意义
在某一群体中，不同座位上某两个基因同时遗传的频率明显高于预期的随机频率的现象，称连锁不平衡 (linkage disequilibrium， LD) 。由于 HLA 不同基因座位的某些基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。
连锁不平衡是对连锁分析的补充，在未知连锁的情况下，可以检测遍布在基因组
中大量遗传标记位点或是候选基因附近的遗传标记来寻找因与致病位点区里足够近而表现出与疾病相关的位点。根据连锁不平衡，更容易找到微效基因，对多基因病遗传模式的研究有着很大帮助。
人类基因组中连锁不平衡的程度和分布情况在基因定位中极其重要，无论是作为复杂疾病精细定位时的工具，还是作为未来全基因组关联分析的基础。另外，连锁不平衡的知识还有助于有关人类的历史和起源，染色体重组等的研究。
5、遗传学研究常用的实验设计及其优缺点
* Family-based study
*Trio-based study
*病例-对照研究又称回顾性研究。是一种探索病因的流行病学研究方法。是以一组患有某种疾病的人与末患这种病的人相对照，调查他们过去是否暴露于可疑致病因子及其程度，通过比较推断某种因子作为病因的可能性。适用于发病率低的疾病
优点是方便、经济、短时间内可获得结果提供病因线索，
缺点是在选择病例和对照时的偏性和回亿偏性可能影响研究结论的.可靠性。 *单纯病例研究（case only study）
广泛应用于疾病病因研究中，评价基因与环境交互作用的一种方法。
优点
1特别适合肿瘤及罕见慢性病的研究;
2在检测基因与环境交互作用时, 可信区间更窄;
3所需样本量小于病例对照研究样本量的一半;
4因无对照组, 从而避免了对照选择所引起的偏倚;
5节省人力、物力、时间并较易组织实施。
缺点
①只可以估计遗传与环境交互作用(且为相乘作用) , 无法计算二者各自的主效应;
②不适用于基因外显率高的疾病的研究;
③所研究疾病患病率不宜超过5%;
④除了可出现病例对照研究的病例选择所引起的常见偏倚外, 还存在不同亚人群暴露率和基因型频率不一致所引起的偏倚。
*连锁分析（linkage Study)
是根据染色体上不同等位基因的交换率或重组率来计算两对（或两对以上）基因之间的 染色体图距，从而确定各个位点间的距离关系。
一般是以有关遗传标记为“路标”， 以被定位基因与其连锁路标的重组率为“遗 传学距离”，进行基因定位。
*Lods连锁分析法
Log odds score法，即对数优势记分法；
基于遗传模式的连锁分析方法，应已知要研究性状的遗传模式，性状控制位点的等位基因数目和每种基因型的外显率。
6、简述单基因病遗传模式及研究策略
单基因病遗传模式：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，X连锁的显性遗传，X连锁的隐性遗传，Y连锁的遗传
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